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科技癌症将被攻克?

日期:2013-05-02 【 来源 : 新民周刊 】 阅读数:0

 

    RNAi药物的出现,以及临床试验的突破,对于急需对抗癌症的我们来说无疑是重大利好消息。也许有一天,癌症终将会被人类打败。
 
 
撰稿|史 军
 
 
    毫无疑问,癌症已经成为当今人类健康头顶的一朵乌云。由于环境因素,工作压力等等的影响,加上人口预期寿命的延长,癌症已经成为人类疾病中的头号杀手。
  与此同时,传统的治疗癌症的手段却不尽如人意,不管是放射性疗法,还是化学疗法,都存在“杀敌一千,自损八百”的弊端。虽然这些治疗手段可以有效解决很多早期癌症,延长患者的寿命。但是,在杀灭癌细胞的同时,大量的健康细胞也受到牵连。于是,癌症患者在治疗过程中,需要忍受各种药物副作用的袭扰,生活质量也会大打折扣。对于那些发现较晚的癌症,目前的治疗手段更是捉襟见肘。
  还好,一项研究使得我们有希望彻底解决癌症问题,这就是RNA干扰(RNAi)技术。最近,美国的Alnyam制药公司宣布,他们已经可以利用RNAi技术解决肝癌问题,甚至有希望将癌症这朵乌云彻底吹散。
  那么,什么是RNAi技术?这种治疗手段与以往有何不同呢?
 
 
设计手册和生产图纸
 
  要搞清楚RNAi技术,我们还需要从人体的遗传物质说起。大家现在比较熟悉的就是DNA(脱氧核糖核酸)了,这是我们人体乃至整个动物界和植物界所有生命体的设计蓝图。如果把我们的身体比作一个工厂的话,那么DNA就像是产品的设计手册,上面记载了所有蛋白质的设计和制造信息,我们把每一个蛋白质的信息都叫做“基因”。有了DNA这个设计手册,人体就可以生产出合适的蛋白质,保证能量代谢和物质代谢的正常进行(简单说,就是吃喝拉撒),维持生命的正常运转。
  但是,人体不是个小作坊,而是有着数不清流水线的大工厂。人体需要合成的蛋白质多达10万种以上,如果每次都把DNA这个设计手册搬到生产现场,不仅费时费力,而且还有磨损的可能。所以,解决的办法就是,给每条生产线单独的生产图纸。只要把这条流水线所要生产的零件描述清楚即可,而这种生产图纸正是信使RNA(mRNA)。
  在生产蛋白质之前,人体细胞会根据DNA信息,制造携带同样信息的mRNA,这个过程叫做转录。与DNA的双螺旋结构不同,合成的这些mRNA,就像单独的一根鞋带。并且,与DNA的大而全不同,mRNA显得短小精悍,职有专司。
  在通常情况下,我们的身体工厂都会依靠DNA这个设计手册,RNA这个生产图纸去制造合适的蛋白质。但是,我们的DNA并非是总能精确地指导生产,并且它们本身也会出现问题。比如在强烈紫外线的照射下,组成DNA的核苷酸会缺失,于是错误的DNA,转录成了错误的RNA,错误的RNA又变成了错误的蛋白质,最终让细胞丧失了正常的功能。
  细胞丧失了原有的功能,远不止自行死亡那么简单。其中,有些细胞变成了好吃懒做的吸血鬼,增殖成了它们唯一要做的事情。它们会同正常细胞抢夺营养,抢夺氧气,甚至会把正常细胞挤出正常的位置。对!这些破坏性的变异细胞就是癌细胞。
  可能有人会说,既然癌细胞的产生,是因为它们的设计图出现了问题,那么把这些设计图修好不就行了。不光是癌细胞,所有的因为基因缺陷引起的疾病,理论上都可以用这种方法治愈。
  实际上,早在20世纪70年代,美国科学家Frienmann和Roblin就提出了基因治疗的概念。
  最初,科学家的想法是,把正常的基因植入异常的细胞中,这样就可以解决疾病的问题了。从20世纪80年代末期开始,这项工作就一直在进行,并且确实产生一些成功的案例。比如,1990年,美国国立卫生研究所(NIH)临床中心利用转基因技术,将合成腺苷脱氢酶(ADA)的正常基因导入了一名4岁女孩的白细胞,最终成功治愈了疾病。
  但是,直接修改DNA这个方法并没有我们想象的那么完美。由于病毒插入基因片段的位置是随机的,所以,很可能会干扰正常基因的活动。在2002年,这种担心成为事实,在法国的一项临床试验中,有4名患者由于一个基因被意外激活,患上了T细胞性白血病。另外,还有患者可能因为对“运输”外来DNA的腺病毒产生严重过敏反应,诱发死亡。
  于是,基因治疗几乎陷入了僵局。
 
 
让癌细胞沉默的RNA
           
  值得庆幸的是,我们还有备选方案。在文章开头,我们就提到,实际指导合成工作的还是mRNA,所以只要抑制了错误mRNA的活动,一样可以起到治疗的效果。特别是,对治疗癌症而言,这样的定向打击显得更为重要,也就更具有优势。这种方法正是RNA干扰技术(RNAi)。
  在正常情况下,指挥蛋白质合成mRNA是一根单链。科学家发现一个有趣的现象,如果添加一根可以与目标mRNA互补结合的RNA链的话,两者结合形成RNA双链就会被细胞内的蛋白质裁剪,最终被降解掉。
  我们可以简单想象一下,mRNA就像是一条单独的拉链,上面的编码遗传信息的碱基就像是拉链的齿。当一条mRNA独自存在的时候,并不会引起细胞中那些清洁工(主要是一些酶)的注意。但是,一旦有配对的RNA出现,它们就有可能像被拉拉链一样被拉紧起来。于是,这样拉在一起的拉锁就会被细胞清洁工识别为异常的垃圾,切成小段,送出细胞。
  结果就是,适当地加入这些外源RNA就可以“关闭”基因,或者说让它们一直“沉默”下去。虽然那些坏基因的DNA仍然完整地存在于细胞之中,但是它们再也不能兴风作浪了。这就是RNAi,一项划时代的技术。
  再后来,科学家发现,如果直接放入与目标mRNA序列相同的,已经“拉好拉锁”的双链RNA,可以更高效地降解目标mRNA。更有意思的是,这些输入的双链RNA在被裁切之后,又会重新进行合成完整的双链RNA,之后再去摧毁更多的mRNA。这样一来,坏基因就被很好地控制了。
  本次公布的药物ALN-VSP中就含有人工合成的双链RNA,它与肝脏肿瘤用于编码两种蛋白质的信使RNA相匹配,那两种蛋白质分别是促进肿瘤血管生长的血管内皮生长因子(VEGF)和加速肿瘤细胞快速分裂的纺锤体驱动蛋白(KSP)。 这些未来的RNA和任何与之匹配的、与肿瘤生长相关的mRNA,阻止蛋白质的继续产生,从而使肿瘤停止生长。 
 
 
沉默的机会和风险
 
  RNAi技术的出现和发展,为我们对抗癌症提供了有力的武器。就目前来看,RNAi技术至少有几个好处,首先,这种治疗有很强的针对性,在杀灭癌细胞的同时,很少会误伤正常细胞;其次,经过改造的外源RNA可以携带指示剂或者药物,一方面可以在早期诊断中发挥作用,另一方面,可以更加猛烈快速地消灭癌细胞。
  目前,相关药物的研究已经进行得如火如荼,有些已经进入了二期临床试验。比如,Santaris生物制药公司研制的,针对慢性粒细胞白血病的SPC2996;杜克大学研究的,针对转移黑色素瘤的NCT00672542等等,这些药物均被寄予厚望。
  不过,RNAi技术并非尽善尽美,它不可避免地存在自己的局限性。比如,外来的RNA对机体来说仍然是异物,因此会引起免疫反应。如果免疫反应严重的话,同样会影响患者的正常生活。同时,引入的外来RNA也会有“眼花”的时候,它们可能找错了配对对象,从而使正常的RNA被降解,影响了细胞的正常生理功能。
  不管怎么样,RNAi药物的出现,以及临床试验的突破,对于急需对抗癌症的我们来说都是好消息。只是,我们对生命机理的了解仍然太少。如何避免风险,取得更好的疗效,还有很多工作等待我们去做。
 

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