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谁说克隆猴跟你没关系

日期:2018-01-31 【 来源 : 新民周刊 】
阅读提示:也许有人会问,克隆那么多一模一样的猪有什么用?仅仅是为让它们的肉多一些精肉少一些肥肉吗?科学家看到的前景,自然不会是这些。
记者|黄 祺
 
  你通过手机或者电脑屏幕,看到这两只长相一模一样的克隆猴时,你的感受是什么?
  我猜,很多人会想:太高级了,然而,跟我并没有什么关系。
  事实并非如此。克隆是一种成熟的基因技术,如果说普通人很难接触一只克隆猴、一头克隆猪、一头克隆牛,但如果你需要试管婴儿技术的帮助、如果患病需要靶向治疗、如果你生活在疟疾肆掠的地方……那么,你就已经在享受基因技术带来的好处了。当然,还有已经成为产品的转基因农作物,也是基因技术带来的改变。
  从1953年沃森和克里克发现DNA分子的双螺旋结构开始,分子生物学的大门被打开,科学家对基因的探究就从未停止过。当技术进步让科学家可以对基因做更多的操控和改造的时候,基因技术进入我们的生活,并越来越多地改变我们的生活。
  基因技术还能做到什么?让我们养一头猛犸象当宠物?驯化蚊子?制造“完美婴儿”?还是攻克癌症?就像50年前的人们无论如何也想象不到的基因技术今天的应用一样,今天,我们也难以想象基因技术还能给我们带来什么样的震撼。但可以肯定的是,基因技术的进展如加速的列车,不会再停下来。
 
消灭疾病的最终“武器”?
 
  今天的医生们在谈起“基因检测”“基因治疗”时,就仿佛讨论“吃药”“开刀”那样稀疏平常。时间进入21世纪的第二个十年时,无论美国医生还是中国医生,如果对基因技术在医学中的应用还一无所知,那么就真的快要被时代抛弃了。
  上海浦东,一家综合性三甲医院的生殖医学中心,每天的门诊量就高达数百人,而且每年都在以20%到30%的速度增加,这种景象,在中国各个城市的生殖医学中心都一样。现代人的不孕不育,可谓世界性难题,中国高龄产妇多的现状,更加壮大了不孕不育患者群的队伍。这些患者将生一个健康孩子的希望,寄托在被统称为试管婴儿的辅助生殖技术上,他们,可能是最早受益于基因技术的人。
  复旦大学附属妇产科医院(红房子医院)集爱遗传与不育诊疗中心孙晓溪教授介绍,我国试管婴儿技术已经发展到第三代,第一代和第二代技术解决的是常见的不孕不育问题,而第三代试管婴儿技术,则是利用基因技术,让患有特殊疾病的人成功生育并阻断遗传性疾病的遗传。 
  我们健康人很难想象特殊疾病患者想要后代的复杂心情,既担心生不出孩子,又担心生出孩子遗传自己的疾病,无法给他健康的人生。但现在,基因技术可以让一些特殊疾病的患者,实现生一个健康孩子的愿望。
  比如地中海贫血症。根据2016年发布的《中国地中海贫血蓝皮书》统计,我国重型和中间型地贫患者在30万人左右,“地贫”基因携带者超过3000万人,涉及近3000万家庭1亿人口,主要集中在长江以南的福建、江西、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、贵州、云南等省(市、自治区),尤以两广地区最为严重,广东“地贫”基因携带者超过10%,广西“地贫”基因携带者超过20%。
  夫妻双方如果有一方患有地中海贫血症,如果自然受孕,有25%的概率生下患地中海贫血症的孩子,但如果通过基因排查和人工辅助生殖技术,他们是可以拥有健康后代的。
  第三代试管婴儿技术也就是胚胎植入前遗传学诊断(PGD),医生的办法,是在受精卵着床前,对受精卵进行基因检测,筛选出不携带疾病基因的受精卵,植入到妈妈的子宫里,这样,生一个健康孩子的概率就大大地提高了。第三代试管婴儿技术目前适用于血友病、地中海贫血等患者。如此“炫酷”的技术,如今已经在大城市的生殖医学科普遍开展,费用大约几万元,在很多人能够承担的范围之内。
  除了应用在辅助生殖领域,基因技术现在最大的用武之地,是实现“精准医学”。说实话,“精准医学”这个词本身就不怎么“精准”,它涵盖的内容太多,从诊断到治疗,都有它的“存在感”。
  2年前,上海市儿童医院来了一名3岁小患者,出生12天时因为不明原因高烧住院,一开始被诊断为炎症性肠病(克罗恩病),但经过对症治疗,药物对于孩子的病症没起到很好的疗效。在接受高通量测序基因检测后,医生们知道孩子存在IL10RA基因的复合杂合突变,说明孩子患的是一种遗传代谢病。最后,孩子接受了干细胞移植治疗,经过26天移植过渡舱内艰难的治疗后,孩子病情慢慢好转。
  前面谈到的第三代试管婴儿和肠病孩子的故事,看起来好像都只跟特殊疾病患者有关,但这并不意味着,基因诊断和基因治疗惠及的只是他们。目前,基因诊断在肿瘤治疗,特别是肺癌的治疗中,已经得到了广泛的应用。
  肺癌在中国恶性肿瘤发病率中排第一位。上海肺科医院周彩存教授这些年的工作,就是围绕着利用基因技术实现肺癌的精准治疗,在他看来,肺癌治疗已经进入到“分子标记物指导下的个体化治疗”新时代。
  初步被诊断为肺癌的患者来到医院,医生开出的检查项目里,就会有基因检测这一项。科学家对不同种类肺癌与不同基因之间的关系有了比较清楚的了解,这样,他们就把肺癌分成不同的亚型,基因检测确认患者的肺癌属于哪一种后,医生就可以开出针对性的治疗方案了。
  随着科学家对基因的了解越来越深入,癌症的病因也被逐渐揭露出来,很多癌症被发现与基因突变有关。因此,从理论上说,控制住特定基因的突变,就可以控制癌症。靶向治疗就是基于这样的认识来设计药物,药物进入人体后影响致癌靶点,关闭基因突变导致的细胞异常生长机制,从而控制癌症。靶向治疗概念提出已经有100多年的历史,随着越来越多癌症基因靶点被发现,某些癌症已经可以实现靶向治疗。在这当中,针对ALK融合基因的靶向治疗是一个成功的例子。
  ALK融合基因可以导致各种器官的癌症,最常见的是肺癌。肺癌患者当中大约有5%-7%的人带有这一突变基因,这些患者被统称为“奥可”患者。尽管看起来比例不大,但如果用肺癌患者巨大的基数来计算,奥可患者并不是一个小群体。医药企业研发出针对ALK融合基因肺癌患者的靶向药物,这些靶向治疗药物表现出很好的疗效,一些接受靶向治疗的患者重新回到了自己正常的生活中。ALK靶向治疗获得的成果,为人们描绘出癌症治疗的“未来世界”,在这个新世界中,肿瘤不仅能够得到有效的控制,治疗带来的副作用也被降到非常低的程度。
  周彩存教授介绍说,在ALK基因之前,肺癌分子靶向治疗中首先成功的例子是针对EGFR基因突变的靶向药物治疗。“目前中国、美国及欧洲的权威肿瘤治疗指南,都把EGFR基因的检测,纳入到晚期肺癌的治疗实践中。经过十多年的时间,医药公司开发出针对EGFR基因的一代和二代抑制剂,这些药物目前已经成熟地应用在临床治疗中。”
  筛选健康的胚胎、治疗癌症……难道基因技术正在“消灭”疾病?这也许是一个美好的愿望,但目前,基因技术还没有那么神奇。科学家破解的基因密码还非常有限,基因与疾病之间的关系,已知部分可能连“九牛一毛”的比例还没到。但全世界的科学家和医生们,都对基因技术在医学上的应用充满着期待。“我看好你哦!”几乎每一位医生都在说这个话。
 
对动植物的新一轮“驯化”
 
  当我们享受一顿丰盛的晚餐时,必须要感谢1万多年前辛苦驯化动物和植物的祖先们。人类社会花费很长的时间,驯化了狗、马、猪、羊、牛,小麦、水稻、玉米……不仅带来了稳定的食物,也决定了社会文明的发展。虽然表面上看,进入现代社会后,我们不再驯化新的动物和植物,但事实上,我们从未停止改变它们,只不过“驯化”的方式已经大为不同。
  说到转基因农作物,一些人闻之色变,一些人愉快地接受。转基因技术对植物的改变,也可以理解为一种“驯化”。上世纪80年代,袁隆平院士领衔的中国杂交水稻技术,彻底改变了中国水稻亩产量,这种能够大大提高粮食产量的技术还风靡亚洲其他以水稻为主要农作物的国家,袁隆平因此被称为“杂交水稻之父”。杂交水稻是通过将携带不同特色基因的水稻杂交育种,让新的水稻品种克服倒伏、病虫害、产量低等劣势,让高产基因“一枝独秀”,最终获得粮食高产的结果。
  在袁隆平杂交水稻技术取得成功后十多年,转基因技术被应用到水稻生产上,科学家抛弃了寻找不同性状的水稻自然杂交的方法,直接改造水稻种子的基因,最终得到高产或者防虫、防倒伏的水稻,他们甚至可以让米粒中携带更多某种特定的维生素,这样就可以通过食物改善维生素缺乏儿童的健康。上面这些目标,在技术上已经没有障碍,只是不同国家对转基因农作物商业化的政策不同,消费者的接受度也不同,因此这些转基因农作物在不同地方的遭遇也完全不一样。
  如果说人们对转基因农作物技术褒贬不一,下面讲到的这种“驯化”动物的技术,应该只会迎来掌声吧。
  蚊媒传染病疟疾,至今仍是非洲一些国家的心头大患。世界卫生组织估计,2015年有2.14亿起疟疾病例,导致43.8万人死亡。第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的中国人屠呦呦的科研成果,正是用来对付疟疾的青蒿素,有了这种药物,非洲疟疾的控制已经比20年前要好很多。
  但有一个问题是,对于大多数生活在非洲经济落后地区的患者来说,青蒿素价格不低,而且一些地区的患者对以青蒿素为基础的药物产生了抵抗力。科学家们希望能够找到一种更加方便和廉价的方法来控制疟疾,这个时候,他们想到了“驯化”蚊子:对蚊子进行直接的基因修改,对蚊子的遗传代码做一些手脚。携带这种基因的蚊子需要四环素,否则就会死亡。当它们出生时,科学家给它们涂上四环素,然后让它们飞走、交配。这些蚊子会生出没有四环素的小蚊子,它们一出生就会死掉。减少疟疾流行地区蚊子的数量,可以大大降低疟疾的传染。
  对动物的另一种驯化是让它们增加某种人类需要的机能。上海市儿童医院上海医学遗传研究所所长曾溢滔院士研究的转基因牛,正是这样一种动物。经过基因修饰的奶牛能够产出特殊的牛奶,奶汁经过中离纯化,就能得到外源药物蛋白。这些经过基因修饰的牛被称为“转基因乳腺生物反应器”,让他们生产药物蛋白是一种理想的制药途径。应用转基因动物乳腺生物反应器生产转基因药物被认为是一种全新的生物药物生产模式,具有成本低、效益高和产量高等优点。
 
中国基因技术应用走得快
 
  中国在基因技术的某些领域经走到了世界前列,特别是动物克隆领域,常常有来自中国的新闻。2017年3月,由位于深圳的华大基因公司利用克隆技术繁育的“GHR克隆猪”在深圳野生动物园首次展出,华大基因的动物克隆中心,被媒介称为世界上最大的克隆猪中心,这家公司当年参与了轰动一时的“人类基因组计划”。
  也许有人会问,克隆那么多一模一样的猪有什么用?仅仅是为让它们的肉多一些精肉少一些肥肉吗?科学家看到的前景,自然不会是这些。
  现在,世界各国的科学家,在尝试这样一件事:让大型动物的某些基因与人类接近,通过它们提供的生物材料来制造人类器官,根本上解决器官移植供需矛盾的问题。现在的异体器官移植,总是存在着排异风险,排异反应会要了病人的命。但如果被改变基因的一头猪,可以为制作某个器官提供材料,这个器官与患者非常匹配,那么,移植这个器官给患者就会变得安全很多。
  不要以为这个想法是异想天开,从技术上讲,实现它可能比你想象的要简单。2016年,美国马里兰州贝塞斯达市国立卫生研究院(NIH)宣布,在他们的将猪心脏移植给狒狒的实验中,有5颗移植心脏创造了破纪录的存活数据,其中1颗心脏在狒狒体内健康存活了近3年时间。2001年,科学家培育出一种缺乏gal基因的转基因猪,猪器官开始在狒狒及其他非人灵长类动物体内存活数月的时间。
  在这项研究中,这些猪心并没有替代狒狒的心脏,而是连接到了狒狒的血液循环系统上。他们的下一步计划直接用猪心替代狒狒自己的心脏,以了解狒狒仅依靠猪心能活多长时间。研究人员认为,这是朝着把动物器官移植给人体的最终目标迈出的又一步。
  举了这么多例子,我们再回过头去看出生在中国的克隆猴,就再也不会认为这些猴子与我们无关了吧。主持这次科研的孙强表示:“克隆猴的诞生意味着中国将率先建立起可有效模拟人类疾病的动物模型。”灵长类动物模型的主要用途,是脑部疾病的研究。目前科学研究已经知道很多脑疾病的基因突变基础,比如说老年痴呆、帕金森病,还有很多运动障碍相关的疾病等等,科学家需要实验动物来做进一步的探究,一边找出治疗这些疾病的方法。
  一些科学团体认为,在基因技术的某些领域,中国已经开始超越欧美。去年《科学》杂志刊文评述了中国在基因编辑疗法中的最新进展。基因编辑被誉为 21 世纪最伟大的生物医学突破技术之一,人们对这一技术未来在癌症、遗传病领域的突破性成果寄予了厚望,CRISPR 是目前使用最为广泛的基因编辑工具。
  这篇文章说,全世界应用 CRISPR 的 10 个临床试验中,有 9 个在中国。这些临床试验用 CRISPR 来修饰癌症患者自身的免疫细胞并进行注射。
  今年年初,《华尔街日报》详细报道了几个中国的CRISPR临床试验,其中一个是杭州肿瘤医院院长、肿瘤医生吴式琇的科研项目:用新型基因编辑工具Crispr-Cas9来治疗癌症患者。医生从食道癌患者身上抽取血液,在实验室中用Crispr-Cas9删除一段干扰免疫系统抗癌能力的基因,从而改进抗病细胞,然后将这些细胞注回到患者体内,希望重新编程的DNA能消灭癌症。
  未来,基因技术还能做些什么?没有人能回答这个问题。
 
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