抑制JAK通路，打赢“痒的战争”

　　世界卫生组织（WHO）的研究结果表明，特应性皮炎目前已经对全球2.3亿人的生活造成了影响，居于全球非致命性皮肤疾病负担的首位。

　　在我国，有超过7000万名特应性皮炎患者，其中儿童患病率约为13%，成人为4.6%。在成年患者中，大约1/3为中重度患者。疾病发作时，患者往往感到皮肤剧烈持续性瘙痒，严重者甚至导致失眠。

　　自从1933年首次在论文中被命名以来，特应性皮炎（Atopic Dermatitis，简称AD）作为一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其治疗始终是一场持久战。

　　1993年，这种顽固的系统性疾病终于迎来好消息。辉瑞研发团队首次发现Janus激酶（JAK）在免疫功能中的关键作用，在经历了1000多次失败后，终于找到了正确的免疫调节开关。如今，辉瑞已经研发出多款创新JAK抑制剂。

　　JAK通路的发现史

　　特应性皮炎的存在很早就被记载下来。最早的文献记载可以追溯到古罗马历史学家苏维托尼乌斯（Suetonius）的《罗马十二帝王传》，他在书中记录了奥古斯都皇帝“皮肤上干燥的斑块引起瘙痒”“季节性疾病”——在后人看来就是特应性皮炎的症状。

　　1860年，维也纳皮肤病学创始人冯·赫布拉（Ferdinand Ritter von Hebra）报告了一种非常类似于特应性皮炎的疾病，后来被称为“冯·赫布拉瘙痒症”。这是一种起病于婴幼儿的慢性疾病，最初表现为荨麻疹，最后在躯干和四肢上表现为瘙痒性丘疹。法国皮肤科医生贝斯尼尔（Ernest Besnier）在1892年也描述了一种瘙痒性疾病，提出此病具有遗传性，随着时间推移，可以出现对食物敏感及呼吸道症状。

　　19世纪，皮肤科医生已经开始将特应性皮炎中很多类型的皮疹、呼吸道症状及遗传性联系起来，为特应性皮炎准确概念的诞生打下了基础。

　　1933年，皮肤科医生怀斯（Fred Wise）和舒茨伯格（Marion Sulzberger）将特应性皮炎与神经性皮炎、瘙痒类疾病区分开来。

　　1980年，美国皮肤科医生哈尼分（Jon M. Hanifin）和瑞典的匈牙利裔皮肤科医生拉伊卡（Georg Rajka）联合提出了第一套被广泛使用的特应性皮炎诊断标准，这一困扰了人类2000多年的疾病终于有了标准化诊断。中国皮肤科学界对特应性皮炎诊断领域亦做出了重大贡献，张建中教授的“张氏标准”和姚志荣教授的“姚氏标准”被广泛应用于成人和儿童特应性皮炎的诊断。

　　对于特应性皮炎的治疗，在20世纪下半叶随着JAK通路的发现而迎来划时代的改变。

　　JAK通路的研究源头可以追溯到1957年——苏格兰病毒学家艾萨克斯（Alick Isaacs) 和瑞士免疫学家林登曼（Jean Lindenmann)在进行流感病毒试验时发现鸡胚中注射灭活流感病毒后鸡胚细胞膜中生成了一种物质，这种物质具有“干扰”流感病毒的作用，被称为“干扰素”（IFN）。

　　到了上世纪80年代，科学家们发现干扰素通过JAK-STAT信号通路（简称“JAK通路”）发挥作用。JAK通路是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路将细胞外的化学信号传递到细胞核，通过转录过程激活基因。目前已发现50多种细胞因子和生长因子通过JAK信号传导，许多与炎症性疾病病理生理相关，JAK抑制剂（JAKi）遂成为皮肤、风湿免疫等多种疾病潜在治疗药物的开发热点。

　　三十年磨一剑

　　1993年夏天，辉瑞公司免疫科学家尚格林（Paul Changelian）博士正在寻找抑制过度活跃的免疫系统（银屑病、类风湿关节炎和器官排斥等疾病标志）的新方法。他决定参加美国实验生物学学会联合会（FASEB）在佛蒙特州举办的淋巴细胞和抗体夏季会议，后者汇聚了世界顶尖的科学家来探讨前沿研究。

　　1993年，美国实验生物学学会联合会（FASEB）在佛蒙特州举办的淋巴细胞和抗体夏季会议。

　　尚格林在大会上遇到了一位老熟人——来自美国国立卫生研究院（NIH）的奥希亚（John J.O'Shea）博士。尚格林告诉奥希亚，他正在寻找能够产生免疫抑制的新药物靶点。奥希亚提到了他实验室正在研究的JAK。当时，通过JAK通路阻断的研究还不足以抑制过度活跃的免疫系统。要解答这个关键问题，唯一的方法是启动一项研发项目，寻找安全有效的JAK抑制剂，并在患者身上进行测试。两人一拍即合，为此，辉瑞与美国国立卫生研究院签署了合作协议。

　　无心插柳，当年本是预防器官移植排斥反应的研究，最终为皮肤病治疗打开了新的大门——7年后的2000年，辉瑞免疫团队研发的JAK抑制剂CP-690,550（后来被命名为“托法替布” Tofacitinib）被提名进行临床开发。2012年，辉瑞从1000多个化合物中筛选出泛JAK抑制剂。

　　科学研究发现，JAK信号通路是引发瘙痒的一个关键通路，JAK抑制剂通过阻断信号通路，最终可以达到抑制瘙痒的效果，从而缓解皮损，打破“越抓越痒、越痒越抓”的恶性循环。

　　2018年，辉瑞开启高选择性JAK1抑制剂治疗特应性皮炎的一期研究。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。基于它们的特异性分布及功能特点，JAK1成为免疫、炎症和肿瘤等领域的新型靶点；JAK2成为血液系统相关疾病治疗和预防的作用靶点；JAK3成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点。

　　有了泛JAK，科学家又继续孜孜不倦地思考，有没有可能设计出选择性关掉JAK开关的机制，更精准更多关掉出问题JAK通路的开关，不影响正常的通路？依照这个思路，第一个高选择性的JAK抑制剂、治疗特应性皮炎的阿布昔替尼（Abrocitinib）2021年于欧洲获批上市，紧接着于次年在美国、中国上市。阿布昔替尼更为精准的抑制JAK1 通路，体现了科学家对于强化疗效、降低不良反应做出的非凡努力，为中重度特应性皮炎的治疗提供了新选择。

　　目前，特应性皮炎按照疾病严重程度给予不同的治疗方案，医生根据不同的病症采用不同的对应治疗方法。在皮肤护理基础治疗基础上，轻度患者以外用药治疗为主，中度和重度特应性皮炎除了使用外用药物还需要启动系统治疗，JAK1抑制剂就是系统治疗中重要的一种创新药物。

　　过去，中重度特应性皮炎治疗效果不太理想，与这种疾病本身比较复杂有直接关系。因为特应性皮炎的发病机制涉及遗传因素、皮肤屏障功能下降、免疫异常反应及皮肤微生态失衡等因素，各个年龄段的特应性皮炎的临床表现也不同，其中成人和老年的特应性皮炎免疫表型更加复杂多样。《中国特应性皮炎患者生存状况调查报告（2020）》显示，有超过3/4的医生认为，现有的特应性皮炎传统治疗方案存在疗效不满意、副作用多等缺陷。

　　因此，创新的特应性皮炎治疗药物成为很多国内外大型药企的重点研发目标。而如今有了包括 JAK抑制剂和生物制剂等新药，彻底改变了中重度特应性皮炎的治疗困局。

　　有了选择性抑制JAK1的药物之后，辉瑞的科学家们以同样的精准选择思路用在其他自体免疫疾病的研究，又找到了JAK3和TEC（TEC家族激酶，是非受体酪氨酸激酶的一种）两个通路的开关。通过关掉这两个炎症信号传导的开关，科学家发现人体免疫细胞不再攻击健康的毛囊，而以此为发病机制的斑秃迎刃而解。尚格林博士说：“我觉得最有意思的事情是托法替布抑制JAK1和JAK3两个通路，而后来阿布昔替尼精准抑制JAK1通路，利特昔替尼精准抑制JAK3/TEC双通路，从合并在一起到分开，我们用了10年。我们本来以为覆盖多个JAK通道更好，后来发现分开的高选择性JAK能实现疗效和安全性的更好平衡。”

　　JAK抑制剂诞生后的中国布局

　　作为全球首个研发炎症免疫性疾病JAK通路的生物制药公司，辉瑞一直在为将创新治疗带给更多患者而努力。

　　辉瑞中国区总裁Jean-Christophe Pointeau介绍，自1993年起，辉瑞秉持匠心，深耕炎症免疫JAK抑制剂研发三十年，在炎症与免疫领域有扎实深厚的根基和底蕴。目前，在中国已经上市多款靶向JAK通路的创新产品，覆盖特应性皮炎和斑秃疾病领域，为中国患者带来丰富的创新治疗方案。

　　辉瑞中国区总裁Jean-Christophe Pointeau

　　免疫性皮肤疾病是辉瑞全球研发目前和未来都非常重要的一个战略领域，多项免疫性皮肤病的相关临床研究正在研发，而炎症与免疫事业部作为辉瑞中国未来新产品最多的事业部之一，将继续为中国患者引入更多创新治疗药物，为包括中国特应性皮炎、斑秃、白癜风等皮肤疾病带来创新解决方案，满足患者亟需全程管理的治疗需求。

　　值得一提的是，阿布昔替尼的上市几乎是全球同步（中国上市时间只比美国晚3个月）。 Jean-Christophe Pointeau 表示，阿布昔替尼是辉瑞炎症与免疫领域的全球重磅创新产品，同时也是中国战略布局皮肤科诊疗领域的关键。辉瑞秉承“科学致胜”的理念，不断将全球范围内的同类第一（first-in-class）、同类最优（best-in-class）产品快速引入中国，同时中国研发中心已成为辉瑞全球重要的研发枢纽，助力中国研发融入全球创新体系。

　　阿布昔替尼片在全球的获批，离不开中国临床专家的努力——在研发过程中，辉瑞积极构建研发共同体，与中国的临床专家通力合作，中国成功参与了4项国际多中心三期临床研究，为全球研究贡献了“中国力量”。阿布昔替尼在中国得以迅速获批并上市，也得益于中国政府鼓励创新与加速审评政策的实施。创新药诞生之后，辉瑞中国在皮肤科领域加快布局。

　　除此之外，辉瑞全面推动辉瑞创新研发战略的高效实施，致力于将中国纳入辉瑞全球创新药的临床早期和所有关键三期研究的同步开发，让中国患者更快地获得全球突破创新治疗，让中国智慧为全球的临床实践与科学创新“提速”，让中国的研发力量为全球患者造福。

　　除了积极引进与全球同步的创新产品，辉瑞同样重视药物上市后的科学数据积累。 目前，阿布昔替尼全球最大规模JAK1抑制剂真实世界研究AHEAD（Abrocitinib CHinese rEgistry on AD）已披露超千例患者中期数据，为特应性皮炎领域创新小分子药物高选择性JAK1抑制剂临床应用提供更多真实世界研究与医学循证数据。

　　Jean-Christophe Pointeau表示：“AHEAD数据的发布为中国AD临床决策提供更多科学坚实的医学循证依据, 同时也为全球临床实践带来‘中国科学之声’。作为全球首个研发炎症免疫性疾病JAK通路的生物制药公司，辉瑞持续引领JAK领域的科学探索。辉瑞始终关注学术前沿动态，并在药物上市后持续研发和投入，积极推动中国皮肤科领域的学科发展及能力建设。”

　　辉瑞中国炎症与免疫事业部总经理刘菁女士介绍，辉瑞秉持匠心，率先揭开JAK通路在炎症与免疫领域的奥秘， 带来了JAK家族系列重磅突破性治疗方案。

　　阿布昔替尼片获得突破性疗法认定，于2022年作为一类新药在中国上市，为中重度特应性皮炎成人和12岁及以上青少年患者带来更多治疗选择。克立硼罗软膏于2020年上市，是首个获批用于3月龄及以上轻中度特应性皮炎患者的非激素、外用PDE-4抑制剂，通过修复皮肤屏障，有望满足患者的长期治疗控制需求。目前，辉瑞在特应性皮炎领域的产品组合已覆盖轻、中、重度特应性皮炎的全程治疗需求。

　　辉瑞持续探索JAK抑制剂在不同疾病领域的临床应用价值，以实现皮肤疾病一病一药的全面布局。甲苯磺酸利特昔替尼胶囊在2023年底成功上市，是目前全球首款获批同时用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃的创新药物，填补了青少年重度斑秃领域治疗空白。

　　刘菁回顾自己加入医药行业的20多年，正是中国医药健康行业飞速发展的20多年，中国从新药获批比全球慢10年，到如今几乎与全球同步受益于科学创新，患者可以在第一时间获取最新的治疗。

　　辉瑞中国炎症与免疫事业部总经理刘菁

　　近年来，在政策支持、技术革新以及规范化、精准化诊疗理念不断普及等多种因素下，包括炎症与免疫等多个与国民健康息息相关的疾病领域，我国的精准诊治水平都取得了飞速的发展。辉瑞始终致力成为中国医疗生态系统中值得信赖和领先的合作伙伴，积极携手各方，贡献专业力量。

　　刘菁透露，辉瑞中国在皮科领域已经做了四大布局：

　　第一个布局是科学。辉瑞将继续为中国特应性皮炎、斑秃等患者提供更多创新治疗方案，助力中国皮肤科患者“无痒愈肤，焕发新生”。作为全球首个研发炎症免疫性疾病JAK通路的生物制药公司，辉瑞同样重视药物上市后科学证据的积累，通过AHEAD 与PRESTO研究，为临床实践提供循证医学依据。

　　第二个布局是推进建立特应性皮炎长期慢病管理体系。特应性皮炎作为慢病，需要全病程管理和足疗程治疗。辉瑞以患者的治疗需求与痛点出发，携手社会各界，积极建设数字化患者服务平台、加强疾病科普教育、联合新特药房患者服务，共建长期管理生态体系。

　　第三个布局是积极支持特应性皮炎专科标准化建设“达标质控”项目，努力为“健康中国2030”战略贡献绵薄之力，助力到2030年实现“瘙痒缓解率提高30%，治疗达标率提高30%，复发率减少30%”的目标。

　　第四个规划是实现全渠道覆盖，从核心城市医院到县域基层、从线下药房到电商平台，加速让更多的患者享受到创新药物为生活带来的改变。

　　刘菁女士感慨道：“并不是致命的疾病才应该得到重视，特应性皮炎这样严重影响生活质量、带来社会负担的疾病也同样急需解决。在皮肤领域，每个新药都可以对某一类患者带来改变，所以我们要深刻地理解疾病，挖掘患者故事，让患者科学地管理好疾病，从治疗中持续获益。”

　　除了全力加速创新产品的研发、引进突破性治疗方案，辉瑞始终以患者未尽之需为己任，还致力于科学探索，在药物上市后持续积累和完善全球循证证据，给医生临床决策提供依据参考，给患者的用药提供更多保障。未来，辉瑞将在加速创新产品上市、提高诊断能力和治疗标准、促进本土生物技术产业发展三方面持续投入，实现“根植中国、服务中国”与“根植中国、服务全球”的承诺，不断造福更多中国患者。

　　被创新技术改变的疾病

　　调研表明，减少瘙痒症状是96%中重度患者的迫切需求，而超过75%的医生对现有治疗方案不满意。新一代口服JAK抑制剂能够实现在一两天内缓解瘙痒，快速清除皮肤损伤。

　　创新治疗方式在为患者提供更好更丰富的用药选择之外，中国的临床科研也获得了发展的新机遇，中国相关研究为特应性皮炎诊治提供了“中国经验”和“中国发现”。

　　2025年3月，作为行业规模最大、影响最大、最具代表性的AAD皮肤科年会上，阿布昔替尼全球最大规模JAK1抑制剂真实世界研究AHEAD（Abrocitinib CHinese rEgistry on AD）阶段性研究成果国际首发，为特应性皮炎领域创新小分子药物高选择性JAK1抑制剂临床应用提供更多真实世界研究与医学循证数据，进一步夯实临床科学依据优化治疗策略，驱动特应性皮炎诊疗路径重塑，让真实世界证据真正赋能临床实践。

　　AHEAD主要研究者、中国医科大学附属第一医院高兴华教授表示：“作为截至目前特应性皮炎领域全球最大规模JAK1抑制剂真实世界研究，AHEAD汇聚中国广阔地域的宝贵临床数据，积极探索基于大量中国特应性皮炎患者人群的诊疗模式及优化诊疗方案，AHEAD与国际三期临床试验证据互为补充，为中国特应性皮炎诊疗和创新药物使用提供更多临床应用数据，进一步完善循证医学证据。此次中期数据登上国际舞台，为中国乃至全球提供了规范化诊疗和科学用药的依据，为全球特应性皮炎治疗指南和个性化医疗发展带来全新视角。”

　　三个月之后，在中华医学会第三十次皮肤性病学术年会上，AHEAD研究首次披露超千例中国患者中期结果，此次AHEAD真实世界研究数据的更新，不仅证明了尽早启用小分子创新药物干预疾病的价值与意义，更突显了“早识别、精准干预”已成为特应性皮炎治疗的新趋势。

　　JAK通路的发现和高选择性JAK1抑制剂的开发，改变了特应性皮炎的诊治理念，以往因严重瘙痒而无比痛苦的患者，可以在规范治疗下进入慢病管理阶段，回到自己正常的生活中。

　　作为一种慢性、炎症性复发性疾病，中重度特应性皮炎患者年复发次数高达约10次。因此，治疗的目标不能仅仅止步于短期症状缓解，更应关注长期管理控制。

　　JAK通路的发现就像是找到了一把钥匙，它打开了一扇大门，让无数在黑暗中摸索的患者走上了一条开阔的道路。科学之力再次引领医学，为疾病诊治寻求到新的方向，为患者带来新的希望。记者｜金姬