他们，超越“冰桶秀”挑战罕见病
阅读提示：如果从医院经济效益的角度看来，罕见病是高投入，几乎没有产出；诊治一个罕见病患者所耗费的医疗资源和时间是一般患者的几倍甚至几十倍。
记者｜王 煜
2014年8月，那场在网络上火爆热传、在现实中频频接力的“冰桶挑战”相信让许多人至今印象深刻。遍布世界的各路名人大咖牵头、普通公众的踊跃参与，让“渐冻人”（ALS，肌萎缩侧索硬化症）这一罕见病得到了前所未有的关注，也让“罕见病”这个一度较为“罕见”的话题开始进入公众视野。
白化病、血友病、地中海贫血病、高IgM血症、黏多糖症、威廉姆斯综合征、石骨症……这些名称有的我们听过，有的还很陌生。不过，就算是听过，你又对罕见病了解多少？
罕见病在中国“不罕见”
罕见病，顾名思义是指发病率极低的疾病；因其少见，容易像孤儿一样被忽视，故又称“孤儿病”。世界卫生组织将其定义为患病人数占总人口0.065%到0.1%之间的疾病，也就是说，1万人里只有6到10位患者。
但实际上，罕见病是一个相对的概念，在不同的时间和地区的定义各不相同。例如，艾滋病在刚刚被发现时曾被划入罕见病范畴，而现在情况早已发生变化。地区上的差异也很大，美国的罕见病划分标准是每年患病人数少于20万人或发病人口比例小于1/1500，日本的规定是人数少于5万或发病人口比例为1/2500，我国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。
我国曾长期未能确定罕见病的标准。2010年，中华医学会医学遗传学分会在上海召开了“中国罕见病定义专家研讨会”，初步达成我国专家对罕见病定义的共识：成人患病率低于50万分之一，新生儿中患病率低于万分之一。照此比例推算，中国罕见病总患病人数超过1680万，这是一个很不“罕见”的绝对数量。
根据美国国立卫生研究院统计，目前国际上公认的罕见病近7000种，约占人类疾病种类的10%。其中，约有80%的罕见病是遗传缺陷所致，其中一半患者在出生时或者儿童期即可发病，且病情进展迅速，死亡率很高；因此，在医学界，罕见病的诊断、治疗和预防也主要集中在儿科领域。
欧洲罕见病组织（EURORDIS）于2008年确定2月29日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。之后，各国一致同意将每年2月的最后一天定为“国际罕见病日”。
变成石头的孩子
2007年6月的一个星期三，在上海儿童医学中心罕见疑难病联合门诊出现一个8岁小女孩，她的手臂7年无法伸直，身上鼓起一个又一个小包，身体僵硬同时双腿关节疼痛，这些奇怪的症状引起了医生们的好奇。
在详细问诊后，女孩离奇的病情慢慢清晰起来。女孩在出生一个月时发现颈部出现小硬块，到了1岁时，一次不经意的摔倒后，整个脊柱都出现硬块。随后而来的症状更令家长看不懂：孩子双上臂肌肉僵硬，两个肘关节不能伸直。种种奇怪的症状让家长万分担心，抱着孩子寻遍了大半个中国的知名医院，只为找一个明确的诊断。
由于症状奇特，孩子曾游走于骨科、外科多番就诊。骨科医生因为患儿大拇指畸形怀疑是不是骨骼发育出现了问题；而外科又发现孩子身上有肿块，要进行肿块活检。然而，得到的检验结果都无法全面地解释孩子的病情，无法给予明确的诊断。
抱着最后一丝希望，家长抱着孩子来到了上海儿童医学中心罕见病联合门诊。为患儿问诊的是来自遗传科、内分泌科、感染科等的老专家，他们的岁数加起来有300多岁。在进一步的检查后，根据症状，老专家们脑中浮现了一个可怕的名词：进行性骨化性纤维发育不良（FOP），这是一种最终会让人体所有正常肌肉都转换成类似“骨头”的结构，让活人慢慢变成石头的疾病。当时，国内的基因诊断技术还未成熟。为了验证这个猜想，老专家们与影像、病理等多学科主任共同会诊，上国外专业网站查找相关文献，最终为患者整理出整整40多页的资料，将这种罕见病详细解释给病人及家长听。
2011年，上海儿童医学中心成立分子诊断实验室开展基因检测。老专家们再次找到了这个孩子，为她做了基因测序，结果显示：患儿有基因突变；其父母的基因测序结果均正常。2012年，在与芝加哥COMER儿童医院专家的越洋会诊中，医生们再次展示这一病例，外国专家也给出了同样的诊断。多次确认后，专家们将患儿确诊为FOP。得到这个结果，家长们长舒了一口气。“虽然限于目前医疗技术的发展水平，该病症无法治愈，但确诊可以免去家人再带着孩子奔波求医，是对他们最好的交代。”上海儿童医学中心院长江忠仪告诉《新民周刊》记者。
记者了解到，目前，上海儿童医学中心疑难罕见病门诊为每周开放一次，由儿科血液、遗传代谢、内分泌、心血管、神经、肾脏、呼吸、消化等各亚专业的资深专家坐诊。该门诊的成员之一殷蕾医生介绍说，罕见病门诊接治的病例有很多是从其他医院转诊而来，有的是在不同医院间辗转多次，因此首先要为这类病人整理病史，剔除无用信息，提取关键线索。门诊医师根据病人情况做出初步分析，并现场在互联网上查阅文献，一般在当天就联系相关各亚专业以及影像、病理等科室人员进行会诊分析。
“在接下来的时间里，专家们‘带功课回家’。”殷蕾说。在现场检索文献的基础上，上海儿童医学中心再安排同时具有丰富临床经验和英文医学期刊资深编辑身份的专家在国际范围的数据库进行检索分析，力争在全球罕见病的诊治经验中获取有效帮助。中心还与美国芝加哥COMER儿童医院建立了合作关系，可以对罕见病病例进行远程会诊。此外，分子诊断实验室派驻专人协助门诊进行基因诊断；在诊断完成开始治疗时，药剂科也有专人协助特殊药物的提供。这就实现了从实验室到临床、从文献到实践的无缝衔接。
17年的坚守
准确诊断是治疗疾病的前提条件，而罕见病的诊断往往不能由单个领域的医师来做出，需要各专业力量的联合。1998年，上海儿童医学中心在国内最先开设了采取多科联合诊疗模式（MDT）的疑难罕见病门诊，由郭迪、冯树模、吴圣楣、黄荣魁、应大明、沈永年等老一辈儿科专家组成的专家团共同为疑难杂症患者看诊。当时甚至还没有MDT这样的专业术语，为了解决患者的疑难病症，中心走在了国内同行的前列。
经历1998-2005年的初创探索期后，2006年开始，上海儿童医学中心的罕见病诊治从单纯的门诊发展到病理、放射等科室的联合参与，得到进一步深化完善。
2011年至今，罕见病的诊治进入转型发展期。值得注意的是，80%的罕见病与病人的遗传缺陷有关，有的是遗传自父母，有的是自身的基因突变，因而基因诊断的引入是确诊罕见病的重要手段。上海儿童医学中心分子诊断实验室主任王剑介绍说，罕见病的临床表型复杂多样、诊断困难、误诊、漏诊率高，容易延误治疗。而不少罕见病都与病人体内某种蛋白(酶)的缺失有关，一旦误诊、漏诊，延误治疗时机，使得不良代谢产物在体内脏器堆积，即使后来再行诊治，也容易因为多器官的衰竭而无力回天。
基因诊断的方法能够帮助尽早确诊遗传缺陷类的罕见病。王剑曾经遇到一个病例，最初的临床表现只是性腺发育不良，但对其进行基因检测后，发现孩子将来还有肾脏衰竭和肿瘤的风险。殷蕾也举例说，“重症联合免疫缺陷”（SCID）导致的感染，在婴儿期通常表现为一直拉肚子，一般情况下自然会按肠胃炎进行诊治，如果不采取基因诊断的方式，就很难发现病人其实患有遗传缺陷的罕见病。
王剑说，掌握遗传学知识和拥有足够量级的大数据库，是进行基因诊断的两个必备条件。“拿到基因检测的数据后，进行正确的解释才是最重要的。”王剑强调。外国的数据库采集的是当地人群的病例，而我国的病例与之存在人种、环境上的差异，而同属一个人种、环境下的每个个体也会产生差异，所以并不能简单照搬数据，而要结合病例的实际情况进行判断，采取个体化治疗。当然，在基因检测之前，门诊会先采取临床、生化、影像等检测手段，缩小适用基因检测的目标人群，提高后者的诊断成功率。据介绍，目前上海儿童医学中心的疑难罕见病门诊约有8%的病例采用了基因诊断，而基因诊断的确诊率在50%左右。
2012年，上海儿童医学中心与哈佛大学波士顿儿童医院合作成立分子诊断联合实验室，采用现代遗传学实验技术（高通量测序和基因芯片等），对300多种罕见病的基因开展检测，初步明确了这些疾病中国人群的基因突变谱。每一次基因检测的确诊，不仅为一个病人的治疗提供了依据，也为全国的罕见病数据库积累了宝贵资料。
2015年2月28日，世界罕见病日之际，该中心又成立了罕见病诊治中心。上海儿童医学中心院长江忠仪介绍说，门诊到诊治中心的升级，让罕见病的诊治从门诊进入病房，参与人员从科室的单个医生到整个科室团队，领域从临床拓展到诊断、治疗，从诊断病例深化到疾病的信息管理系统。
迄今为止，上海儿童医学中心的疑难罕见病门诊共诊治病例近4000人次，其中疑难罕见病例1357人，涉及约360种罕见病，是国内诊治罕见病数量、种类最多的医院之一。
江忠仪说，如果从医院经济效益的角度看来，罕见病的诊断和治疗实乃高投入，几乎没有产出；诊治一个罕见病患者所耗费的医疗资源和时间是一般患者的几倍甚至几十倍，但为了患者的健康，17年来，新老专家们一直坚守，上海儿童医学中心人一直坚守。
从中专生到博士后，从检验员到基因诊断专家，分子诊断实验室主任王剑的从医经历本身也是一个坚守的故事。1997年，王剑从第二医科大学（今上海交大医学院）附属卫校检验专业毕业，被分到新华医院实习，后来被推荐到即将开张的上海儿童医学中心。他的工作每天就是不断地验血、验尿、验大便，这是检验科最脏最臭的活，也就是在这小小的地方，开始了他不同一般的检验之路。王剑说：“检验不能只依靠仪器得出结果，还要结合临床情况考虑，才能给出准确结论。”
对工作的细致与钻研很快让他在检验领域成熟起来，并感觉知识不够用了。第二年，王剑报考了二医大夜大学本科检验系，从此开始了早上上班、下午读书、双休日补班的生活。2004年，他考上研究生，专攻肿瘤免疫。2008年上海儿童医学中心启动基因诊断研究时，王剑进入首批研究团队，并迅速成长为团队里的骨干研究人员。
“当时我就觉得基因诊断是今后发展的大趋势，就把自己的研究领域调整到这个方向。”2011年，已经手握国家自然科学基因项目、发表多篇SCI论文的王剑再跳一级，考取医学基因组学国家重点实验室博士生。2012年3月，他赴美开始了博士阶段学习，进入哈佛医学院附属波士顿儿童医院基因诊断研究室。
王剑的研究方向是通过下一代测序技术发现新的致病基因，并建立完善的实验流程方法，使之转化为临床常规基因诊断项目。目前，下一代测序技术在国内已开展，主要用于产前诊断，但针对儿童遗传病的研究还比较少。“美国在上世纪80年代就开始了单基因遗传病基因诊断的研究，我回国后就想将下一代测序技术运用于儿童，让更多患有罕见病的病人得到诊断和治疗。”有了王剑的助力，儿医中心的罕见病诊治工作取得了转型的必备条件。
干细胞移植根治罕见病
通常认为，目前只有约1%的罕见病存在有效治疗方法。上海儿童医学中心罕见病诊治中心主任、血液肿瘤科主任医师陈静告诉《新民周刊》记者，罕见病治疗方法一般分为两类：一是替代治疗，即病人缺什么就补什么，例如丙种球蛋白、凝血因子等。替代治疗要持续终生，而且面临药物缺乏和费用昂贵的现实问题。例如血友病人要补充的凝血因子，来自人类血浆提取的常常供不应求，而采用基因重组技术人造的进口因子费用又数倍于前者。又如戈谢病，仅一年的治疗药物费用就达到200万-300万元，任何一个普通家庭都无法承受这样的巨额支出，何况用药不能停止。
另一类是造血干细胞移植。该手段已经可以治愈或有益于罕见病中的部分先天性血液系统疾病、免疫缺陷病、遗传代谢病。根治治疗的掌握也是罕见病诊治领域的重要转型。陈静说，上述三类疾病源于病人血液或免疫系统无法产生某些物质，而造血干细胞的移植相当于重建了这两个系统，也就使病人的身体重新获得了产生上述物质能力，对这类罕见病的治疗效果可以看作是“造血干细胞移植的副产品”。
而且，造血干细胞移植相对于替代治疗最明显的优势在于“一劳永逸”，只要扛过移植后的排异反应，病人将来的生活将与常人无异，中长期存活率在90%以上。“其他移植是病人本体的免疫系统对外来器官的排异，而造血干细胞移植是完全重造免疫系统，因而排异强度较小、持续的时间也较短。”她表示，随着全国造血干细胞资料库的不断完善，配型成功率和供体的来源一般而言都可以解决。并且，一次性手术费用在20万-30万元，加上医疗保障体系和社会捐助力量，对于病人家庭也不是完全遥不可及。
基因诊断技术的进步使得罕见病的移植治疗水平也得到显著提高。上海儿童医学中心血液肿瘤专业自成立至今，已开展异基因造血干细胞移植514例（罕见病占13.6%），移植成功率和移植总数均位列全国儿童专科医院首位。其中，X-高IgM血征、黏多糖累积征VI型、重症联合免疫缺陷等7种罕见病的移植治疗是国内首例。陈静表示，目前对罕见病的造血干细胞移植基本采用的是和治疗白血病相同的方式，但罕见病是不同于白血病的良性病，接下来的改良方向在于尝试在治疗时减少化疗等对病人免疫系统的抑制，提高他们的生活质量。
陈静提出，有些父母对造血干细胞移植还是存在惧怕心理，并且，某些医生并不清楚部分罕见病可以通过这种方式治愈，这需要在观念和知识的传播上再下功夫。
诊断、治疗之外，不可或缺的是对罕见病的预防。陈静和王剑都提出，对遗传缺陷引起的罕见病，最有效的预防方式就是通过基因诊断的方式明确病因，为父母的再生育提供指导，避免新生儿再次患病。王剑曾接触过安徽某地的一个病例，一个家庭连续生了三个男孩，每个孩子都有智力障碍，最后通过基因检测发现，致病基因存在于X染色体上，而孩子的母亲是致病基因的携带者，在这种情况下，只要生男孩，就一定会发病。如果能早些进行诊断，不再生育，就能避免新生儿再患病。
对孩子父母的基因检测不仅能预防下一个孩子的罕见病，也能为当前病例的诊断提供更可靠的证据。“当然，这必须在父母的知情同意下进行，因为涉及到医学伦理问题。”王剑说。陈静还提出，有些父母在面对孩子患有重症罕见病的情况下，因为种种原因会选择放弃诊治，但如果父母还想再生育孩子的话，那么积极的诊治也是为下一个孩子的健康做贡献。
链接：罕见病定义
成人患病率低于50万分之一，新生儿中患病率低于万分之一。目前国际上公认的罕见病近7000种，约占人类疾病种类的10%。其中，约有80%的罕见病是遗传缺陷所致，其中一半患者在出生时或者儿童期即可发病，且病情进展迅速，死亡率很高。
常见的罕见病
1.白化病
是由于不同基因的突变，导致黑色素或黑色素体生物合成缺陷，从而表现为皮肤、眼睛、毛发等色素缺乏的一种遗传病症。白化病患者的皮肤和毛发呈白化现象，易晒伤、大多有眼球震颤、怕光、低视力等现象，目前无有效的治疗方法。
2.肢端肥大症
是脑下垂体因增生或肿瘤而引起生长激素分泌过多引起的皮肤及骨骼异常增生性疾病。未成年人发病引起巨人症，成年人发病表现为皮肤弥漫性肥大增厚，面部皮肤纹理增粗，皱纹加深，鼻唇沟增宽，舌、嘴唇变厚。同时垂体肿瘤压迫导致器官病变且恶性肿瘤发生率也会相应增加，寿命缩短。发病率6～18人/百万。
3.特发性肺动脉高压病
是一种罕见的心血管病，发病率每年1～2人/百万，女性发病率较高。60%的患者表现为呼吸困难、气喘、胸痛等，病情严重的出现心包积液，导致右心衰竭，只能卧床不起。患者平均年龄在30岁左右，目前是不可治愈的重度慢性疾病。
4.苯酮尿症
缺乏丙酮酸羟化酶，苯丙氨酸只能靠转氨生成苯丙酮酸，患者尿中排出大量苯丙酮酸。苯丙酮酸堆积对神经有毒害，使智力发育出现障碍。新生儿患病的几率约是5万分之一，一年约有6～7个患有此种病症的新生儿出生。
5.线粒体病
是由线粒体DNA或核DNA缺陷引起。基因缺陷导致了线粒体呼吸链上的功能蛋白或结构蛋白发生改变，丧失了原有的功能，使能量合成受阻，从而出现一系列的症状，常见的有癫痫、偏头痛、痴呆、偏盲、四肢酸痛且活动后乏力明显、视力下降、眼睑下垂、神经性耳聋以及身材矮小、糖尿病、心肌病、白内障等。
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